Erken Evre Meme Kanserinde Neoadjuvan Tedavi Sonrası Koltuk Altı Lenf Nodlarındaki Mikrometastazların Klinik Önemi

Beş neoadjuvan çalışmadan elde edilen veriler ne gösteriyor?

Meme kanserinde koltuk altı (aksilla) lenf nodlarına yönelik cerrahi yaklaşım, son yıllarda daha az girişimsel yöntemlere doğru değişmektedir. Ancak ameliyat öncesinde neoadjuvan sistemik tedavi (NST) alan hastalarda, tedavi sonrası lenf nodlarında saptanan küçük tümör odaklarının nasıl değerlendirilmesi gerektiği hâlâ tartışılmaktadır. Özellikle mikrometastaz olarak tanımlanan ypN1mi bulgusunun hastalığın seyri üzerindeki etkisi önem taşımaktadır.

2026 yılında The Breast dergisinde yayımlanan ve beş neoadjuvan klinik çalışmanın verilerini bir araya getiren analiz, bu soruya odaklanmaktadır. Araştırma, NST sonrası aksillada kalan mikrometastatik hastalık ile hastalıksız sağkalım, uzak hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım arasındaki ilişkiyi incelemiştir.

Giriş: Neoadjuvan Tedavi Sonrası Aksiller Cerrahi Neden Önemlidir?

Neoadjuvan sistemik tedavi, özellikle HER2-pozitif ve üçlü negatif meme kanseri gibi yüksek riskli alt tiplerde ya da başlangıçta koltuk altı lenf nodu tutulumu bulunan hastalarda tercih edilebilmektedir. Ameliyat öncesi uygulanan bu tedavi, primer tümörün küçülmesine, daha sınırlı cerrahi yapılabilmesine ve tedaviye verilen yanıtın patolojik olarak değerlendirilmesine olanak sağlar.

Klinik olarak lenf nodu tutulumu olmayan (cN0) hastalarda sentinel lenf nodu biyopsisi (SLNB) temel evreleme yöntemlerinden biridir. Buna karşılık, tedavi öncesinde lenf nodu tutulumu olan (cN+) hastalarda neoadjuvan tedavi sonrası yalnızca SLNB yapılmasının yanlış negatiflik oranı bazı ileriye dönük çalışmalarda %11,9–14,2 olarak bildirilmiştir. Bu nedenle işaretlenmiş lenf nodunun çıkarılması, birden fazla sentinel nodun değerlendirilmesi ve hedeflenmiş aksiller diseksiyon (TAD) gibi yöntemler geliştirilmiştir.

Bu yaklaşımların amacı, gerekli evreleme bilgisini elde ederken aksiller lenf nodu diseksiyonuna (ALND) bağlı olası ek morbiditeyi azaltmaktır. Bununla birlikte, tedavi sonrasında mikrometastaz tespit edildiğinde tamamlayıcı aksiller diseksiyonun gerekliliği ve bu bulgunun prognozdaki ağırlığı kesinleşmiş değildir.

Araştırmanın Amacı ve Yöntemi

Çalışma, 2012–2019 yılları arasında yürütülen GeparSepto, GeparOcto, GeparNuevo, GeparX ve GeparOla adlı beş neoadjuvan GBG/AGO-B çalışmasının verilerini geriye dönük olarak değerlendirmiştir. Birincil analizlerde yer alan 3.211 hastanın 48’i neoadjuvan tedavi sonrasında meme cerrahisi geçirmediği için dışlanmış ve toplam 3.163 hasta incelenmiştir.

Araştırmacılar tedavi öncesinde ve sonrasında yapılan aksiller cerrahi türlerini, patolojik lenf nodu durumunu, memedeki patolojik tam yanıtı ve sağkalım sonuçlarını karşılaştırmıştır. Sağkalım analizlerinde hastalıksız sağkalım (DFS), uzak hastalıksız sağkalım (DDFS) ve genel sağkalım (OS) kullanılmıştır.

Mikrometastaz (ypN1mi), lenf nodunda en büyük çapı 2 mm’yi aşmayan, 0,2 mm’den büyük ve/veya 200’den fazla tümör hücresi içeren odakları ifade etmektedir. Bu bulgu, makrometastazdan farklı olarak daha düşük hacimli kalıntı nodal hastalık grubuna girer. Kaynak çalışmanın patolojik sınıflandırması ve değerlendirme yöntemleri esas alınmıştır.

Hasta Özellikleri ve Uygulanan Aksiller Cerrahi

Analize alınan hastaların ortanca yaşı 49 yıl olarak bildirilmiştir. Başlangıçta hastaların %66,5’i cN0, %29,5’i cN1 ve %3,9’u cN2–cN3 evresindeydi. Biyolojik alt tip dağılımı %38,9 üçlü negatif, %29,1 HER2-pozitif ve %32,0 hormon reseptörü pozitif/HER2-negatif (HR+/HER2−) şeklindeydi.

Neoadjuvan tedaviden önce 1.395 hastaya (%44,1) sentinel lenf nodu biyopsisi, 22 hastaya (%0,7) aksiller diseksiyon uygulanmıştı; 1.746 hastada (%55,2) aksiller cerrahi yapılmamıştı. Neoadjuvan tedavi sonrası aksiller cerrahi işleminin durumu bilinen 3.150 hasta içerisinde 2.057 hastaya (%65,3) aksiller cerrahi uygulanmıştı.

Tedavi sonrası uygulanan işlemler arasında yalnızca SLNB 612 hastada (%19,4), yalnızca hedeflenmiş lenf nodu biyopsisi (TLNB) 5 hastada (%0,2), TAD 27 hastada (%0,9), yalnızca ALND 1.288 hastada (%40,9) ve önceki sınırlı aksiller işlemin ardından tamamlayıcı ALND 125 hastada (%4,0) yer alıyordu. Yüzdeler, kaynak çalışmada bildirilen 3.150 kişilik değerlendirme grubu üzerinden verilmiştir.

Lenf Nodu Durumu ve Patolojik Tam Yanıt

Patolojik nodal evre bilgisi değerlendirilebilen 2.930 hasta arasında 2.354 kişi ypN0, 14 kişi izole tümör hücreleri içeren ypN0(i+), 56 kişi ypN1mi, 310 kişi ypN1 ve 196 kişi ypN2–3 olarak sınıflandırılmıştır. Bu dağılım, mikrometastaz saptanan hasta sayısının toplam örneklem içinde görece düşük olduğunu göstermektedir.

NST sonrasında aksiller cerrahi geçiren ve ilgili patolojik bilgileri bulunan 2.038 hastanın 879’unda (%43,1) memede patolojik tam yanıt saptanmıştır. Bu 879 hastanın yalnızca 47’sinde (%5,3), memede tam yanıta rağmen lenf nodlarında kalıntı hastalık bulunmuştur.

Memede patolojik tam yanıt elde edilen hastalarda aksillada ypN0 oranı, tümör alt tipine göre HER2-pozitif hastalarda %98,6, üçlü negatif hastalarda %94,6, HR+/HER2− hastalarda ise %84,2 olarak bildirilmiştir. Bu bulgular, aksiller yanıtın tümör biyolojisine göre değişebildiğini göstermektedir.

Mikrometastazların Sağkalım Sonuçlarıyla İlişkisi

Çalışmada ortanca takip süresi 67 aydır. Analizin temel bulgusu, neoadjuvan tedavi sonrasında aksillada ypN1mi saptanan hastaların, ypN0 grubuna kıyasla daha düşük sağkalım oranlarına sahip olmasıdır. Beş yıllık sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Tablo: Kaynak çalışmada bildirilen tahmini beş yıllık sağkalım oranları. Gruplar arasında başka klinik farklılıklar da bulunmaktadır.

Risk Oranları Ne Söylüyor?

ypN0 grubu ile karşılaştırıldığında, ypN1mi bulunan hastalarda hastalıksız sağkalım için tehlike oranı (hazard ratio, HR) 2,53 (95% güven aralığı: 1,63–3,92; p<0,001), uzak hastalıksız sağkalım için 2,80 (1,74–4,50; p<0,001) ve genel sağkalım için 3,17 (1,77–5,68; p<0,001) olarak hesaplanmıştır. Bu değerler, izlem süresince ilgili olayların gerçekleşme hızının ypN1mi grubunda daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Karşılaştırma amacıyla ypN1 grubunda aynı sonuçlar için HR değerleri sırasıyla 2,43, 2,76 ve 3,03 olarak bildirilmiştir. Çok değişkenli modeller ve çalışma farklılıklarını dikkate alan duyarlılık analizleri de genel olarak benzer sonuçlar vermiştir. Ancak gözlenen ilişki, mikrometastazların tek başına bu sonuçlara neden olduğunu kanıtlamaz.

Bulguların Klinik Anlamı ve Tartışma

Neoadjuvan tedavi sonrasında kalan mikrometastatik nodal hastalık, yalnızca cerrahi bir bulgu değil, hastanın risk değerlendirmesinde dikkate alınabilecek bir prognostik işaret olabilir. Bununla birlikte, başlangıçtaki hastalık yükü, biyolojik alt tip, cerrahi kapsamı, radyoterapi ve sonrasında verilen sistemik tedaviler sağkalım sonuçlarını etkileyebilir.

Nitekim ypN1mi grubunda başlangıçtaki ileri tümör ve lenf nodu evreleri, ypN0 grubuna göre daha sık görülmüştür. HR+/HER2− biyolojik alt tipi ypN1mi grubunun %58,9’unu, ypN0 grubunun ise %23,4’ünü oluşturmuştur. Bu nedenle yalnızca patolojik mikrometastaz varlığına bakarak bütün hastalar için aynı tedavi kararına varmak doğru değildir.

Yazarlar, daha önce yayımlanan çalışmalarda kısmen farklı sonuçlar bildirildiğini de vurgulamaktadır. Bazı araştırmalarda ypN1mi, daha olumsuz sağkalımla ilişkili bulunurken; başlangıçta klinik lenf nodu pozitifliği olan seçilmiş gruplarda izole tümör hücreleri veya mikrometastazların etkisi daha sınırlı görünmüştür. Hasta grupları ve alınan tedavilerin farklılığı, bulguların yorumunda önemlidir.

Çalışmada tartışılan bir başka konu, ypN1mi saptanan hastalarda tamamlayıcı ALND yerine bölgesel lenf nodu ışınlamasının (RNI) hangi koşullarda tercih edilebileceğidir. Mevcut veriler, uygun seçilmiş hastalarda daha az kapsamlı cerrahinin değerlendirilebileceğine işaret etse de bu çalışma, ALND’nin her ypN1mi hastasında güvenle bırakılabileceğini göstermemektedir. Tedavi seçimi multidisipliner değerlendirmeye ve bireysel hastalık özelliklerine dayanmalıdır.

Araştırmanın Güçlü Yönleri ve Sınırlılıkları

Analizin önemli güçlü yönü, beş büyük, çok merkezli neoadjuvan çalışmada ileriye dönük toplanmış verilerin değerlendirilmesi ve 3.163 hastalık toplam örneklemidir. Hastaların benzer antrasiklin/taksan temelli tedaviler alması, sonuçların yorumlanmasına katkıda bulunmaktadır.

Buna karşılık çalışma geriye dönük analiz niteliğindedir; nihai aksiller evresi ypN1mi olan yalnızca 56 hasta bulunması tahminlerin belirsizliğini artırmaktadır. İzole tümör hücreleri bulunan grup daha da küçüktür. Cerrahi uygulamaların yıllar içinde değişmesi, radyoterapi ve adjuvan tedavilerdeki farklılıklar ve başlangıçtaki hasta özellikleri bulguların yorumunu sınırlandırmaktadır.

Bu nedenle araştırmacılar, mikrometastatik kalıntı hastalığın bağımsız etkisinin ve en uygun aksiller tedavi yaklaşımının daha büyük hasta gruplarında ve ileriye dönük çalışmalarla değerlendirilmesi gerektiğini belirtmektedir.

Sonuç

Bu beş neoadjuvan çalışmadan elde edilen veriler, erken evre meme kanserinde tedavi sonrasında aksiller lenf nodlarında kalan mikrometastazların (ypN1mi), hastalıksız sağkalım, uzak hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından klinik öneme sahip olabileceğini düşündürmektedir.

Bununla birlikte, mikrometastaz varlığı tek başına tamamlayıcı aksiller diseksiyon kararı verilmesi veya bu girişimden vazgeçilmesi için yeterli değildir. Tedavi planlamasında tümör biyolojisi, tedaviye yanıt, başlangıç evresi, kalıntı hastalığın kapsamı ve radyoterapi ile sistemik tedavi seçenekleri birlikte değerlendirilmelidir.

Kaynak

Warnecke FJ, Holtschmidt J, Schneeweiss A, ve ark. Surgical axillary intervention after neoadjuvant systemic therapy (NST) for early-stage breast cancer – Clinical significance of micrometastases: Data from five neoadjuvant studies. The Breast. 2026;89:104886. doi:10.1016/j.breast.2026.104886.

Orijinal yayın: https://doi.org/10.1016/j.breast.2026.104886